如何抑制白癫疯扩大 https://news.39.net/bjzkhbzy/170913/5693255.html
如果未来某天，有人为全球创新药行业发展撰写历史，那么至少在年后的这段时间里，百济神州是无法回避的话题。
近日，百济神州泽布替尼（中文商品名：百悦泽?）与伊布替尼“头对头”对比取得成功的ALPINE研究结果入选ASH大会的“最新突破摘要（Late-BreakingAbstract）”并在大会上进行口头报告，详细研究结果同步发表于顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。对于全球任何一款创新药而言，这都是最高的荣誉。
回到百济神州成立之初的时刻，没有多少人能够想到它会走到如今这样的高度。当然，这期间全球创新药行业发生的天翻地覆的变化，同样也是难以想象的。
百济神州的成长并非一直顺风顺水，十年间公司面对的质疑并不少。更准确的说，从成立之初，百济神州面对的质疑就从未停息：如何利用中国的产业生态环境为世界做创新药？管线如何平衡BestinClass和FirstinClass？泽布替尼到底能不能算BestinClass？高企的市值有多少泡沫？接下来还能有什么新的故事？等等。
可以说，百济神州创立和成长至今的12年中，基本就是一路伴随着各种质疑。这并不奇怪，近几十年涌现出的世界级的公司，包括苹果、华为、特斯拉、阿里在内，鲜有不是在质疑中成长的。
事实上，不管从哪个角度评价，以截至当前的成绩而论，百济神州之于中国创新药行业的历史地位都是无可争议的。昔年贝达在中国做出首个符合国际标准的Metoo药物埃克替尼，已被当时的卫生部长陈竺誉为“民生领域的两弹一星”。对比一下，我们来看一看百济神州这12年来创造的多个从0到1：
全球首个实现纳斯达克、港股和上交所科创版三地IPO的创新药企业；美股市值超亿美元，可以在纳斯达克Biotech公司排进前20。
与全球制药巨头达成大规模Licenseout交易，并保持最大交易首付金额记录；
泽布替尼成为全球首个且唯一一个在CLL中头对头对比伊布替尼取得PFS与ORR双重优效性的BTK抑制剂，为CLL患者带来更有效、变革性的治疗选择；
自年以来，泽布替尼接连获得包括《柳叶刀》、《临床肿瘤杂志》在内的国际权威期刊的认可，并获得美国NCCN指南最高级别推荐；
泽布替尼获批足迹已拓展至包括美国、中国、欧盟在内的全球60多个市场，在全球实现创新药品种的规模化收入，并正在努力实现盈利。
这些都是创新药行业的历史性突破，甚至其中不少成在短期内可能还没有跟随者能够复制。这其中自然有资本运作助力，但其背后的核心价值仍然还是研发实力。包括达到了中国创新药前所未有历史高度的泽布替尼，也包括百济神州多年来在管线研发方面的持续突破，没有这一点，其他皆是无根之木。
更进一步说，如果在未来，百济神州能够进一步巩固这样建立在研发基础上的全方位企业成功，带动真正实现中长期盈利和自我造血支持发展，某种程度上，会比国内那些TMT巨头的成功意义更大。因为这正是当下各方都期盼出现的是通过“科研创立+资本投入”实现国际意义认可的源头创新典范成功，而不是靠垄断商业模式的成功。
研发立足：驱动公司稳步升级迭代
多年来，百济神州在资本运作、BD、商业化屡屡斩获佳绩，公司运营各方面都在全面突破，这也可能会让旁观者忽略其同样突飞猛进的研发实力。譬如姚明对于NBA和中国篮球国际化意义当然重大，但并不意味着姚明作为篮球运动员的成绩可以被低估，而且后者本身对于前者就是必要的。
事实上，百济神州从来都是一家立足于研发创新，由研发驱动发展的公司——创立之初如此，如今千亿市值依然如此。当然，对于不同阶段的百济神州，研发形式和实质也在不断迭代进化。
以笔者作为旁观见证者的感受，在创立之初的百济神州，更多应该是定位于典型Biotech打法：内部自研为主，盯着若干热门的成功靶点，挖掘中国资源做创新药。这在当时的中国虽然不多，倒也不是绝无仅有，当然百济神州的团队起点当时也是最高的。
破局大概在年，百济神州与默克雪兰诺达成其在研二代BRAF抑制剂的licenseout交易，这应该是首次与跨国药企达成如此规模的licenseout交易。虽然这样的交易对于欧美的创新药公司是行业惯例，但是对于中国的行业发展而言，绝对是从0到1的破冰。对百济神州发展更重要的意义大概在于，研发不仅是管线推进，还可以作为基石，撬动公司发展的更多维度。
至此之后，百济神州开始与其他同时期的创新药公司拉开身位。公司逐渐轻车熟路，又陆续与Celgene、Amgen、Novartis等公司达成越来越大的Licenseout交易。市场对百济神州的印象大概就是“欧美创新药公司能做的事情，他都能做”。此时可以认为，百济神州称得上国际研发水准的Biotech。成功Licenseout的前提，是对方能够看中你的产品，产品又是自主研发而来。
及至泽布替尼上市销售，百济神州又来到了新的阶段——商业化。当前数据显示，泽布替尼的全球商业化增长强劲。年第三季度全球销售额1.亿美元，同比增长％。其中，美国市场1.亿美元，同比增长％，主要得益于处方数量持续增长，临床医生在套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）等适应症人群中的使用增多。中国市场销售额万美元，同比增长23％，主要得益于包括其在中国BTK抑制剂市场的领先地位，以及在所有已获批适应症中销售额的持续增长。当前，各路市场分析师也对泽布替尼的业绩前景有了更高预期，推测销售峰值有望达到30-50亿美金。
泽布替尼在海外的商业化成绩，尤其是在美国市场的业绩，应该说更多还是归因于产品研发工作的出色。想在发达国家市场卖药，尤其美国这样的市场，如果不是产品自身的研发得到认可，无论是FDA或是临床医生，断然不会为之买单——近日公布的全球3期ALPINE的无进展生存期（PFS）优效性结果，再度佐证了百济神州的研发成色。
回头看这条路径，或可认为，百济神州作为一家创新药公司，经历了三个阶段的形态进化：
1.0时代：研发驱动，着力于利用中国资源，成为领先的有全球化抱负的创新药公司；
2.0时代：研发驱动+BD提速，致力于成为全球领先的创新药公司；
3.0时代：研发驱动+BD提速+商业化升级，致力于成为上下游全链条的全球性创新药公司。
可以看到，无论公司业务如何演进，贯穿始终不变的仍然是研发。重磅爆款产品的商业价值释放，做好研发是前提，这方面泽布替尼是最好的例证。作为首个诞生于中国、被美国FDA批准的创新药，泽布替尼前前后后接受了无数质疑。面对这些，研发是破解质疑的唯一出路。
适应症和市场太小？那就做出来——全球广泛开展的临床项目，超过30个国家和地区，35项试验，总入组受试者超人。迄今为止已在包括美国、中国、欧盟和英国、加拿大、澳大利亚、韩国、瑞士和其他国际市场在内的超过60个市场获批多项适应症。
Fastfollow？那就做给你看——全球首个且唯一一个在CLL/SLL中与伊布替尼“头对头”对比中获得PFS优效性的BTK抑制剂，再次验证了其全球“同类最优”BTKi的地位。
质疑是不可避免的，回应质疑最直接的方式就是做出成绩。而对于创新药公司，做出成绩最直接的，也是市场最能够接受的，永远只有一个——研发，用研发说话，研发引领，并不断实现商业化和国际化。
千亿百济神州的研发格局
时至今日再看百济神州的研发，早已不是成立之初的“十几个人、七八条枪，还得借用场地设施”的窘境。根据公司资料，这么几组数据可以对其实力略窥一二：
年研发投入95.4亿，相比5年前超过12倍；
全球研发和医学事务团队已有超过人且仍在不断壮大。
目前正在全球范围支持多项临床研究的开展，已招募受试者超过00人；
60+临床前项目，其中约50％具备“FirstinClass”潜力，另50％具备“BestinClass”潜力；
年起，预计每年超过10款新的分子药物进入临床。
百济神州似乎成创新药行业的“新物种”。行业内对百济神州的印象，早已不同于中国的任何一家Biotech（当然和中国本土Pharma或MNC也不同），甚至也不同于绝大多数国外Biotech。得益于雄厚的资金实力，决策身段又依旧灵活，百济神州在早期研发的布局异常活跃，技术稍有苗头的靶点或者技术平台，都能看到百济神州的身影，且数量众多，似乎是兼有Biotech的布局深度，MNC的布局宽度，以及超群的临床开发速度和效率。
尤其是赖以起家的肿瘤领域。百济神州肿瘤学研发团队可能是目前专注于肿瘤学的最大的团队之一，具有国际视野和差异化的竞争力。公司的研发部门正在积极建立许多不同的研究项目，譬如早期药物发现方面，包括了功能基因组学、新抗体发现、生物工程平台、ADC平台、CADD和AI药物设计等，包括把药物化学扩展到PROTAC等新领域。新技术还包括转化科学平台，以及在构建的细胞治疗平台，mRNA治疗平台和模型引导药物开发（MIDD）平台。凭借这些技术，百济神州可能真正成为世界上专注肿瘤药物发现和开发的领先公司之一。将肿瘤药物管线做大做强的同时，目前还在扩大免疫与炎症药物管线。
同时，在临床方面，百济神州也成为国际布局程度极高的创新药公司，甚至超过大部分的美股上市Biotech。根据公司信息显示，在全球范围内，百济神州目前正在全球范围支持多项临床研究的开展，已招募受试者超过00人，其广泛的研发管线主要由内部团队牵头，支持超过45个国家和地区的临床试验。
凭借临床前深入的转化医学研究和全球化的临床开发能力，百济神州在对其重磅产品的潜力持续挖掘，包括拓展适应症和下一代产品——这正是历史上诸多Blockbuster的养成模式。泽布替尼已在全球超过60个国家和地区获批，随着未来在更多市场、更多适应症取得批准，特别是随着CLL这一适应症在欧美市场的全面打开，将很快带来进一步的销售放量，其联合奥妥珠单抗治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的研究也有积极进展，当然最令人赞叹的还是近日披露的，与伊布替尼的头对头研究ALPINE实现PFS优效，做到真正的Bestinclass，又是百济神州创新药的一个历史性突破。
替雷利珠单抗目前已在中国获批9项适应症，其上市许可申请已在美国、欧洲、英国和澳大利亚获受理，最近还获得了一线ESCC、一线胃癌和HCC的积极研究结果。
百济神州高级副总裁，全球研发负责人汪来博士曾表示，百济神州有望引领整个生物制药行业的变革，在百济神州12年的征程中，研发管线已经覆盖了全球80％的癌症，并进一步将研究领域拓展至免疫和炎症。下一个十年，百济神州会基于科学的自主研发创新体系，加大对新疗法的投入，以有规模有层次的临床和临床前研发布局，推动新一波药物发现浪潮，为中国和全世界的患者研发有效并且可及的创新药物。
研发进阶：工欲善其事，必先利其器
有规模，有层次，细品之下，可以明显感受到百济神州研发从成立以来的多次进阶变化。在靶点布局方面，百济神州大致经历了如下升级：
1.0时代：BRAF,BTK,PD-1,PARP等为代表，基本启动于国外概念验证临床结果明确之后（这个策略仍是目前中国多数创新药当下的选择），排位上大致是相关靶点放在中国行业维度第一梯队；
2.0时代：TIGIT、OX-40等为代表，工业界有一定认可度，但机会与风险并存的靶点，与欧美最前沿MNC同步布局开展临床，排位上是全球第一梯队；
3.0时代：TIM-3,HPK-1等靶点为代表，已经成为了全球最领先的玩家，处于早期探索或者刚进入临床，自己就是第一梯队。
创立之初的百济神州，研发起点就处于高位。即便如此，百济神州也没有在起步阶段就盯住Firstinclass靶点冒进。这般靶点布局策略，笔者认为与当时百济神州自身的发展阶段、所处的中国创新药环境、以及可以企及资源是匹配的。做企业要仰望星空，也要脚踏实地。如果自身和环境没有到足够的阶段，过于好高骛远，最后只能是做出来的东西并不可靠。
靶点虽然是被验证过的，但百济神州确实做出了真正更好的分子，泽布替尼就是最好例证。目前正在开发的BCL-2抑制剂BGB-则可能是百济神州的下一个BestinClass。BGB-效力和靶点选择性均高于维奈克拉，并有可能克服耐药性。目前有的临床药代动力学和药效学（PK/PD）数据已经支持BGB-具有Bestinclass潜力，具有更深的靶点抑制和更优的安全性。初步临床数据显示其用于CLL和AML患者有良好的缓解。
以此起步，然而百济神州的策略没有止步于此。有的公司跟百济神州几乎同时创立，10多年后还是一样的靶点策略；有的公司近年才创立，却是十多年前百济神州的靶点策略。但对百济神州而言，其研发策略是跟随着自身实力和外部环境的变化，始终在迭代升级。
百济神州为何敢于进化到2.0和3.0时代？表面看仅仅是靶点策略升级，事实上是背后公司研发体系和能力的全面升级。
强大的转化医学研究平台的建立和完善是百济神州敢于探索2.0乃至3.0时代Firstinclass靶点的重要底气。用百济神州转化医学负责人沈志荣博士的话说，转化研究与转化医学部门是介于临床前和临床研究的中间部门，其研究成果既可以“向前”，亦可以“向后”：“向前”是为新靶点产品的研发立项提供决策依据，而“向后’即推进临床研究更精准地进行。
在转化医学研究的策动下，百济神州逐步建立了完善的各类型研究平台：“向前”建立了功能基因组学平台、单细胞测序、蛋白质组学等技术平台寻找新的靶点，“向后”又在综合运用细胞、动物模型、类器官等技术，以及开展以临床转化为驱动的伞式临床试验等。
多项管线的研发都得到了转化医学的有力支持，譬如百悦泽?给药方式和剂量的确定，百济神州就是更多基于自己转化医学的前期研究，而非简单follow国外BTK抑制剂的开发经验。
对未来方向的探索和新型疗法的开发亦是如此，譬如正在大力开展的转化研究，在将从肿瘤学中获得的经验转化为探索其他治疗领域，如免疫学和炎症。此外令人期待的方向还包括：嵌合式降解激活化合物（CDAC）平台，靶向各种信号通路，包括可能克服BTK激酶抑制剂多重耐药机制的BTKCDAC；正在开发十多种肿瘤相关抗原（TAA）抗体，以更精确地靶向肿瘤；与外部合作，通过肿瘤微环境修饰mRNA传递机制进一步促进IO项目开发，等等不一而足。
工欲善其事，必先利其器。一步一个台阶，根据自身实力状态，结合外部环境，夯实必要的平台体系基础，最终逐步升级研发管线。这样稳步向上的节奏，完全可以预期百济神州研发将呈现更多优秀的成果，这些成果则势必将拉动百济神州公司整体更上一层楼。
研发下一步：创新规模化和全球化
百济神州的下一步怎么走？在领先的靶点布局之下，庞大的研发团队规模、完善的技术平台、全球广泛布局的临床开发团队，都为百济神州未来的研发提供了巨大想象空间。百济神州的创新活动毫无疑问不会止步于此，问题在于，在创新链条上，究竟怎样的研发定位和模式更适合如今的百济神州？
众所周知，Biotech的创新行为和MNC的创新行为迥然不同，这背后的差异本质在于资源规模和决策效率的矛盾。创新需要的资源永不嫌多，但资源数量级的增加大概率带来决策层级的增加和决策效率的下降。所以，百济神州该怎么做？
百济神州内部对未来五到十年中国医药领域的创新趋势有过若干预言，简而言之，百济神州自创立之初就立志并始终践行其全球化决心，提高创新效率，降低创新成本，充分利用现有的全球化布局和差异化优势，实现“去CRO化”，将临床试验的时间和成本降低三分之一。
如今的百济神州显然不是普通Biotech体量和资源。创新存在多种层次，而越是前沿的创新，越是高回报的同时伴随高失败风险。百济神州在创新活动中的定位，或许更应该是实现创新层次的梯队布局，做到平衡风险，最重要的是，保证持续有足够分量的创新成果产出。
千亿甚至数千亿规模的百济神州，相对于做少量前沿创新的发源地，或许更合理的预期应该是做创新的转化平台。要实现这样的目标，在临床前研究中，百济神州需要再做到规模化创新（Innovationatscale），具体措施包括但不限于：
扩大组织规模，增加项目数量和多样性，建立具有Firstinclass和BestinClass的多元化管线产品组合，以平衡单纯Firstinclass的风险；
提高转化研究能力，深入了解现有管线药物的作用机制；
建立广医院关系，更好支持全新作用机制的药物研发。
对于临床开发，则应该进一步扩大规模，提高创新效率，降低创新成本，实现高效策略、高效执行。譬如百济神州临床目前正在开展的如下举措：
继续扩大全球覆盖：百济神州已经在超过45个国家正在进行或计划进行多项临床试验，甚至巴西和波兰等历史上被排除在肿瘤试验之外的国家，还医院合作；
改善临床试验多样性，努力在多个地区进行临床试验，增加患者人群类别；
提高临床试验的透明度和数据共享，支持生物医学创新，提高更广泛的研究意识，并促进公众对产品和治疗的信任，譬如在可公开访问的网站（例如clinicaltrials.gov）上注册了1期至4期干预性试验和适用的非干预性研究；
百济神州统计和数据科学部门全球负责人郭翔博士曾有观点指出，如今各行各业都在开展数字化革命来提升效率，制药行业也期待借助数字化、自动化乃至人工智能，可以加快临床试验患者入组，减少研发人力投入，推动药品更早注册获批，从而在整体上缩短研发周期，控制成本花费，降低药品价格，提升患者的用药可及性。
此外，在研发模式上，公司也可以考虑进一步创新。互联网行业经常提到一种“阿米巴原虫”模式：在一定程度范围内，对小规模创新团队高度赋权。如果放在百济神州这样的创新药公司，似乎已经有足够的条件来进行类似模式的创新探索，譬如研发部门内部探索创立多个自我驱动的biotechunits，每年对其进行评估。
结语
成立12年的百济神州，已经逐渐成长为制药领域的“新物种”，也确实已经走到了“无人区”。前路如何，无人知晓。同样，国内外创新药的大环境同样也处在剧烈的变化中。百济神州作为创新药国际化最前沿，同样也是最坚定的践行者，毫无疑问将在接下来的时间里为这个行业带来更加甚远的影响。如过去12年一般，研发创新将依旧是百济神州前行的最大驱动力，百济神州已经形成临床前研究—临床开发—生产—商业化全产业链条全面铺开的态势。
用百济神州全球研发负责人汪来的话说，药企要有国际化的决心，去改变全球制药产业的格局。百济神州在成立之初就意识到做药的最终目的，并且始终坚持以科学为基础，通过高效快速执行和成本控制增强竞争力。凭借其拥有立意高远的拳头产品、全球化的理念和决心，以及扎实的融资能力，百济神州研发正在开创先河。
本文源自：医药魔方
作者：医药魔方
